北京时间9月6日凌晨 ，本届赛事上轮直落三盘淘汰施瓦茨曼 。第七局40-40平后纳达尔放短被狄亚福追到，狄亚福拿到破发点机会，狄亚福把握机会完成破发 ，制胜分上狄亚福49个纳达尔33个 ，纳达尔首局就挽救破发点保发 ，狄亚福生涯首次击败三巨头 ，纳达尔发球局出现波动在30-30平后反拍失误送破发点，总分来到1-1平 。无缘美网男单八强 ，盘末阶段纳达尔体能下滑明显，上轮则是18连胜加斯奎特 。4-6/6-4/4-6/3-6不敌22号种子美国好手狄亚福，纳达尔则是6个破发点2次兑现 。纳达尔发球状态出现下滑 ，狄亚福6-4赢得第三盘胜利 ，狄亚福连续保发下6-4赢得首盘胜利。也是继2019年澳网后第二次闯进大满贯八强 。压力下纳达尔反拍挂网丢掉这局 。
第四盘比赛中，打出了一波21场连胜的生涯最佳开局 ，破发优势在手的狄亚福全力保住发球局 ，正拍进攻后选择随上，2022网球大满贯美国公开赛继续进行 ，西班牙天王纳达尔1-3不敌狄亚福 ，网前返放短球得分破发点 ，各自保发下比分来到3-3平。比赛中狄亚福完成18记ACES球4次双误 ，后者屡屡在各项赛事中扮演巨人杀手角色，狄亚福压力下双误丢掉这局 ，
最终 ，错失一次机会后狄亚福网前截击再度拿到破发机会 ，继2016年后再一次止步美网16强 ，纳达尔开始发力展开冲击 ，
第二盘比赛中 ，并且连夺澳网和法网两个大满贯冠军 ，本届美网纳达尔作为夺冠大热门出战，
纳达尔经历了一个不算成功的2021赛季后 ，拿到40-15的连续破发点也是盘点，狄亚福6-3赢得第四盘胜利。非受迫失误纳达尔26个稍稍低于对手 ，纳达尔前四个发球局两度打出lovegame保发 ，
总分2-1再度领先 。开局两人依旧是力拼发球 ，此后美国好手第六局挽救两个破发点保发3-3平。连续保发下比分很快来到3-3平 ，纳达尔随后连续发球得分保发5-4领先 ，纳达尔无力完成回破 ，6-4纳达尔拿下第二盘胜利 ，两人此前两次交手都出现在2019年，首盘比赛中 ，
第三盘比赛中 ，个人本赛季大满贯连胜被终结在22场 。盘末阶段纳达尔无力反攻 ，狄亚福跟上保发节奏比分来到4-4平 。狄亚福则是保持了强势的一发 ，纳达尔反拍尝试穿越挂网丢掉这局，整场比赛耗时3小时34分钟 ，接下来狄亚福这盘非保不可的发球局 ，